Durch seine Ehefrau Franca Rame, die aus einer Theaterfamilie stammte, kam Fo in den 1950er-Jahren mit dem Stehgreiftheater der Commedia dell’arte in Berührung. Mit Rama entwickelte er ein politisches Volkstheater, das international Erfolge feierte.
Fo spielte nicht nur auf der Bühne, sondern auch an Bushaltestellen oder vor Supermärkten. Seine Stücke waren bunt und derb, Fo brillierte als Spötter und Satiriker.
Er legte sich mit der Mafia an, erntete Morddrohungen, provozierte die Politik und bekam ein 15 Jahre währendes Auftrittsverbot im öffentlich-rechtlichen Fernsehen.
1997 wurde Fo mit dem Nobelpreis für Literatur ausgezeichnet – eine Wahl, die nicht wenige in der Literaturwelt entsetzte, der Clown passte nicht ins Bild eines Nobel-Literaten. Sein Publikum sah dies anders – Komödiensind bis heute Dauerbrenner.
Fo war Kommunist und kämpfte in späten Jahren gegen den Rechtsruck der italienischen Politik, warf Medienmogul und Premier Silvio Berlusconi eine Beseitigung jeder kritischen Kultur vor. Später engagierte er sich für die 2009 gegründete Fünf-Sterne-Bewegung von Beppe Grillo.