遊戲劇情緊接《碧血狂殺2》劇情，大部分故事發生在1911年，該年被視為美國舊西部解體的最後一年。遊戲的主角約翰·馬斯頓曾是范德林德幫的成員，幫派分崩離析後，他誅殺了邁卡替幫派成員亞瑟·摩根報了仇。後來馬斯頓的妻兒被調查局探員羅斯扣作人質，羅斯迫使他成為一名賞金獵人去追殺從前尚存的范幫成員。馬斯頓別無選擇，只能出發去捉拿比爾、哈維爾、德奇以讓他們受到法律的制裁，在德奇跳崖自盡後，羅斯暫時放馬斯頓和他的妻兒回比徹之願。但最終羅斯率美國軍隊進攻比徹之願，在馬斯頓讓妻兒撤離後，他不敵羅斯一眾，最終被亂槍打死。其子傑克（Jack Marston）在1914年埋葬了自己的母親既馬斯頓的妻子艾比蓋爾後找到了羅斯，最終在決鬥中誅殺羅斯。#HMAW1905B_SelfReflection